Музей назван в честь королевы Софии, которая и сегодня правит страной. Испанцы очень полюбили этот музей, и даже дали ему прозвище — Рейна (в переводе с испанского означает «королева») и Софида (и такое название было дано из-за того, что музей очень похож на музей Помпиду во Франции).
Музей начал свою работу в 1986 году. Сначала он функционировал как выставочный центр, где размещались скульптуры современных мастеров. Но уже в 1988 году по королевскому указу музею в художественном центре королевы Софии был присвоен статус национального музея Испании. Кроме того, в указе указывалось, что экспозиция музея должна быть расширена за счет включения произведений искусства ХХ века, в основном испанских мастеров.
Официальное открытие Национального музея «Центр искусств королевы Софии» состоялось в 1992 году. Гостей было много, в том числе сама королева с семьей. Музей многократно увеличился за счет новой коллекции, и поэтому старое здание, в котором раньше располагалась больница, было передано во владение.
Новый облик музея создал талантливый французский архитектор Жан Нувель. Реконструкции проводились до 2005 года, после чего музей расширился более чем наполовину. Многие туристы хотели и хотят увидеть новый облик музея, который поистине поражает воображение. Большие окна и лестницы привлекают внимание, как бы приглашая войти. Вокруг здания растут деревья, которые не были срублены в процессе строительства, что делает музей еще более привлекательным.
Общая сумма реконструкции Художественного музея королевы Софии составила более 30 миллионов евро, и это не конец, будут реконструированы и соседние с музеем здания.
При первом осмотре здания музея сразу бросается в глаза уникальный лифт, выведенный на улицу.
Несколько этажей Художественного музея королевы Софии предназначены для временных выставок, только на 3 этаже находится постоянная коллекция современного испанского искусства, жемчужиной которой является картина Пабло Пикассо «Герника», переданная музею из другой галереи в Испания. Получив эту картину, Центр искусств королевы Софии стал одним из самых известных музеев мира.